Miembro de la dinastía Valois, era hijo de Luis XI y Charlotte de Savoie: nació en Amboise en 1470 y subió al trono en 1483 a la muerte de su padre el rey, bajo la tutela de su hermana mayor, Anne de Beaujeu, quien manejó con habilidad las riendas del poder hasta la mayoría de edad de Carlos (1491). Casó con Ana de Bretaña.

Teniendo en mente Constantinopla y los lugares sagrados (Jerusalén), inicia una expedición a Italia, donde gana fácilmente el reino de Nápoles, que pierde con rapidez. Regresa a Francia llevando consigo el germen del Renacimiento y entre sus tropas el de la sífilis o "mal napolitano", como nos lo recuerda Voltaire:

"Quand les français. á tête folle, S'en allèrent en Italie, Ils gagnèrent à l'étourdie, Et Gênes et Naples et la vérole. Puis el furent chassés partout, Et Gênes et Naples on leur ôta, Mais il en perdirent pas tout, Car la vérole leur resta".

(Cuando los franceses de cabeza loca, Se fueron a Italia, Ganaron torpemente, Génova, Nápoles y la sífilis. Luego los echaron de todas partes, Les quitaron Génova y Nápoles, Pero no perdieron todo, Porque les quedó la sífilis").

De regreso de Italia, con los artistas que lo acompañaban, Carlos VIII se entregó a embellecer el castillo de Amboise, en donde continuamente se organizaban fiestas magníficas. El sábado 7 de Abril de 1498, después del mediodía, la pareja real se dirigía a presenciar un juego de pelota que iba a tener lugar en los jardines del castillo. Al entrar en un oscuro corredor, el monarca, pese a su reducida estatura, golpeó con la frente el dintel de la puerta. El dolor no fue considerable; Carlos titubeó... pero continuó el camino y el juego se inició; mientras miraba el espectáculo, conversaba con su confesor, el obispo de Angers, súbitamente perdió el habla y cayó, afásico, después de emitir palabras confusas. Eran las dos de la tarde; lo acostaron en un sucio colchón y por tres veces se le oyó suspirar "Dios mío y la gloriosa Virgen María, monseñor San Claudio y monseñor San Blas, socorredme". A las once de la noche Carlos expiró.

La descripción del accidente y sus consecuencias coincide con la que da Commynes en sus Memorias, basada en el testimonio de los chambelanes del rey. Según los médicos que atendieron el soberano, éste presentó "catarro" (salida de líquido cefalorraquídeo por la naríz) y esperaban que la "apoplejía" bajara al brazo, convirtiéndose así en hemiplejía, con lo cual el mal no resultaría mortal.

El diagnóstico no deja dudas: un hematoma subdural y fractura de la base de cráneo. Así se puede descartar un envenenamiento y la hipótesis de Brantôme, para quien el monarca habría muerto "por amar a demasiadas damas".

Como la pareja no dejaba sucesor, la corona pasaría a un pariente cercano, Luis, representante de la familia Valois-Orléans, que subirá al trono con el nombre de Luis XII.